1.概述
胃肠间质瘤(gastrointestinalstromltumor，GIST)是来源于胃肠道的一种特殊肿瘤。近年来随着对GlsT分子病理的 深人研究和靶向药物的应用，GIST越发引起人们的关注。手术切除至今仍是GIST惟一根治性治疗手段。但复发率极高。而放射治疗很少应用于GIST的治 疗，因为其临近器官对射线过于敏感，而肿瘤本身对射线抵抗，仅应用于减少盆腔等部位复发转移所致的疼痛或不适川。多种化疗方案被试用于残留、复发以及转移 的GIST，但不论是阿霉素、异环磷酞胺、丝裂霉素、氮希咪胺、依托泊昔、顺铂及其他细胞毒药物单药还是联合化疗，客观有效率均<7%，所以不主张 化疗。对于局限在腹膜的病人术后加用腹腔内化疗，仅适用于对印度格列卫耐药的病人。肝动脉栓塞(HAE)是治疗GlsT肝转移有效的姑息治疗手段，因为该转移 瘤血管丰富并且它们的供血主要来源于肝动脉。因栓塞时应用化疗药增加毒性，疗效却没有增加，因此，栓塞时一般不主张加用化疗药物。对于因肝转移引起的出血 肝动脉栓塞是首选。
一个选择性的酪氨酸激酶抑制剂—甲磺酸伊马替尼(格列卫)的发现及其临床应用开创了GIST靶向治疗的里程碑，并在GIST的治疗中取得了非常好的疗效，成为靶向抗癌治疗的典范。
1.GIST靶向治疗
GIST的靶向治疗得益于肿瘤分子机制的阐明、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)的发现及其在GIST中的临床研究结果。自 1998年Hirota等发现5例GIST病人中均发现c一kit突变困，随后在GIST中开始了关于c一kit基因和KIT蛋白表达的研究。KIT是。 一kit基因编码的蛋白产物，是一跨膜的受体酪氨酸激酶，其原癌基因位于染色体4qllqlZ。正常条件下KIT配体为干细胞因子(SCF)或铁因子 (SLF)。研究发现c一kit突变导致KIT蛋白活化在GIST发生发展中起了关键作用。c一kit突变后蛋白活化不依赖配体发生自身磷酸化，使细胞无 序增生、分裂，最后形成肿瘤川。甲磺酸伊马替尼，商品名为印度格列卫(glivec、gleevec)，曾用名ST1571，它是一个选择性的小分子酪氨酸激 酶抑制剂，其作用靶点主要包括C-Abl、Bc的-Abl、PDGFR(血小板源性生长因子受体)以及KIT受体。一是特异阻断酪氨酸激酶的活化;二是显 著降低配体依赖性生长。鉴于格列卫治疗GlsT的疗效显著，2002年2月被美国FDA快速批准用于治疗GIST，同期也很快被欧盟专利药品评审委员会 (CPMP)批准。
2.1复发、转移性GIST中的应用
Joensuu等对第1例GIST受试者成功应用伊马替尼的临床报道开创了GIST靶向治疗的里程碑。随后人们进行了一系列的临床试验研究。欧洲研 究治疗组织(EORTC)进行的临床1期研究主要评价格列卫的安全性和有效性，结果一次口服40m岁d为安全剂量，1000mg/d分二次服药组出现剂量 限制性毒性。一项开放的、随机的、多中心n期临床研究(B222研究)，评价格列卫治疗进展期GIST的有效性。共147例病人人组，以前的任何治疗方案 对他们未显示客观有效。共147例复发或转移的GIST患者人组，分成400mg/d和600mg/d两个组，结果显示两组的疗效相似，客观有效率 RR68.1%，疾病控制率83.7%，中位生存期达58个月，而且，在获得PR与SD的患者其生存获益是相似的，提示只要肿瘤可控制，就应坚持服用印度格列卫。
两项正在进行中的ln期多中心临床研究，对照高低剂量的临床疗效和安全性:40mg每日一次与40mg每日二次。北美协作组研究(50033研究) 共计人组746例，中期总结表明在随访超过14个月的486例GIST病人中，2个治疗组间的客观疗效(43%vs41%)生存期、无进展生存期无统计学 差异。而且在400o9组8例进展的病人剂量增加至500mg/d后，又有7%、29%的病人又分别获得PR，SD。欧洲与澳洲合作组研究(Eo群 CSTBSG研究)共计人组946例，中期总结表明两组间1年客观有效率、1年无进展存活率、低剂量组向高剂量组的交叉结果与50033研究类似。这些结 果都证实了格列卫的临床疗效，并且也说明GIST病人初始剂量400mg/d即可，如果病情进展可以通过增加剂量，使一部分病人再次获益。
2.2印度格列卫在GIST新辅助、辅助治疗中的应用不能手术或转移的GIST，通过格列卫新辅助治疗达到手术切除、延长生存期的目的。
最近报道印度格列卫新辅助治疗16例GIST，平均服用伊马替尼14个月后获得C形PR的病人接受手术治疗后可延长疾病缓解时间。 Hohenberger等报道，在应用格列卫后可以手术切除病灶的病人的TrP时间明显延长，能够风切除者可达16个月，即使仅切除转移灶也可使TrP达 到7个月。北京肿瘤医院1例直肠肛管部位的GIST年轻病人，肿瘤直径超过5cm，经3个月口服印度格列卫(400mg/d)，肿瘤缩小，行局部挖除保留肛门 治疗，现随访3年未见复发、转移。
印度格列卫在术后辅助治疗中的应用成为人们越来越感兴趣的话题。Bumming及其合作者近来报道5例切缘阳性的病人，其无病复发间隔时间为7一13个 月。美国肿瘤外科组(AcosoG)正在进行两组辅助研究:ACOSOGZ90OO和ACOSOGZ9001研究。部分已经完成人组，其主要人组病人为能 够完全切除肿瘤的高危病人〔肿瘤直径>IOcm、腹腔内肿瘤破裂、出血以及多灶(<5个)肿瘤〕，术后服用印度格列卫40m留d持续1年，同历史 情况对照。ACOSOGzgol研究是一个大的、随机的、双盲研究，人组病人为肿瘤直径>3Cm、手术完全切除的病人，主要比较印度格列卫与安慰剂在服 用1年后各治疗组的情况，现还未完成随访。我国现在也在进行这项工作，目前人组已结束，随访一年尚未发现复发转移患者。另有一项随机对比GIST手术后服 用格列卫1年和2年临床试验，目前结果尚未公布，不久的将来有望获得这些问题的答案。但综合目前GIST治疗情况以及手术后复发转移特点，对于高危病人: 肿瘤直径>10cm、腹腔内肿瘤破裂者建议至少服用格列卫400mg/d，持续1年。
2.3格列卫治疗剂量、使用时间、安全性
印度格列卫治疗目前推荐剂量标准是40mg。常见不良反应为水肿、恶心、腹泻、乏力、皮疹或皮肤潮红、腹痛、粒细胞减少等，多为轻到中度，不需要特殊治 疗或停药。最严重副作用为出血，发生率约5%，主要发生在肿瘤迅速缩小，组织修复尚未建立时，所以对瘤体较大，囊内出血、或粘膜破坏的病人，如果对印度格列卫治疗极其敏感，应加以防治出血。北京肿瘤医院进行的临床研究，观察印度格列卫临床疗效和不良反应，因经济原因，部分病人剂量较欧美研究剂量偏小，但疗效肯定， 生存期延长，不良反应与国外报道相似。印度格列卫的应用期限还没有一致意见，但目前国际公识是只要肿瘤得到控制，就应该继续应用。法国肉瘤研究组一项随机对照 1期临床研究，连续服用印度格列卫40m岁d一年并获得SD以及PR、CR的GIST病人，随机分为两组:A组为终止治疗待病情进展后再继续服药;B组为持续 不间断服用格列卫直至病情进展;结果显示终止治疗后获得PD的病人再次服用印度格列卫后仍可获得疗效，但两组间无进展生存期(pFS)有显著性差异 (P<0.001)。国内报告复发转移的GIST病人服用印度格列卫疾病进展时间(竹P)比国外报道稍短，分析原因可能与病人因经济状况自行减量或间断 服药有关。所以，目前仍主张持续服用直至疾病进展。2.4甲磺酸伊马替尼临床疗效的预测印度格列卫治疗GIST取得了突破性的成功，然而仍存在疗效差异以及原 发耐药的病例。目前认为影响格列卫疗效的主要相关因素为。一kit基因突变类型。外显子1突变的病例使用印度格列卫疗效最好，Heinrich等的研究表 明:127例病人中，外显子1突变的病人应用印度格列卫的部分缓解率为83.5%，而外显子9突变为47.8%。B22研究同样发现外显子11、9、无C一 kit及PDGFa的患者伊马替尼的疗效分别为87%、48%和0。在缺乏C一kit突变的病例中，也有一部分病例可在印度格列卫治疗中受益，这与 PDGFR。突变有关。在两种突变均不存在时，其疗效尚不清楚。这些研究表明伊马替尼治疗GIST的疗效与基因突变类型密切相关。目前，PET扫描是可以 被用来实时评价伊马替尼系统治疗的手段。PET扫描可以快速准确地反应治疗前后代谢情况的变化，肿瘤的敏感性或者耐药情况。Stroobants等研究表 明，PET代谢显像的变化与系统症状的改善和随后CT显效的情况一致。在该研究中，伊马替尼治疗起效可以在服药后8天即测到。早期代谢显像的变化与无病进 展生存期显著相关(p＝0.0107)。
2.5甲磺酸伊马替尼耐药和耐药后的治疗
研究中约15%的病人在服药2个月内发现原发耐药，还有获得性耐药的产生，其耐药产生的分子机制差异较大。同一个外显子中可以产生多种突变，或者是 产生不同部位的点突变，因此耐药问题的解决有待于分子机制的深人研究。另外，近2年随着治疗时间的延长，发现约50%本来治疗有效的胃肠道间质瘤病人在用 药3年左右发生继发性耐药，这成为目前伊马替尼治疗GlsT巫待解决的难题。对于GIST伊马替尼继发性耐药的机制尚不清楚。某些病人发生继发性耐药后， 增加伊马替尼的用量仍显示出一定的疗效，因此有的学者认为继发性耐药可能与基因的扩增量增加有关，另外可能与发生新的基因突变有关，基因突变后产生耐药的 原因可能是由于。一kit基因外显子9或1突变后影响了基因结构的稳定性，使之易于发生其他基因的突变。这些基因突变常位于酪氨酸激酶区，它们参与耐药的 机制并不清楚，有学者认为基因突变后影响了激酶区的结构，阻碍了伊马替尼与激酶区的相互结合。
一种新的酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼(Su011248，SUTENT)，对于血小板衍生生长因子受体(PDGFRa和PoGFRp)、血管内 皮生长因子受体(VEGFRI、VEGF咫和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fm，样酪氨酸激酶一3(FLT3)、集落刺激因子受体(CSF 一IR)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)是一种强效抑制剂。体外实验结果表明舒尼替尼能抑制表达失调的靶向受体酪氨酸激酶 (PDGFR、RET或KIT)的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRp一和vEGFR-2一依赖的肿瘤血管形成。一项随机、双盲、安慰剂 对照的舒尼替尼治疗既往甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST病人的临床试验表明，中位疾病进展时间、疾病无进展生存期、总缓解率(PR)舒尼替尼 都明显优于对照组。而且研究证实舒尼替尼对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST病人的临床疗效和生存期的影响与肿瘤基因突变类型明显相关:原发的 心T外显子9突变或野生型患者明显好于外显子n突变患者;甲磺酸伊马替尼治疗失败继发KIT外显子13、14突变临床获益率明显优于外显子17、18突变 类行动的患者。舒尼替尼临床应用中最常见不良事件是鼻出血，其次常见的包括直肠、牙酿、上消化道、生殖系统和伤口出血，其他反应包括腹泻、高血压、粘膜 炎、皮肤异常和味觉改变，多为轻度，是可耐受且可通过减低剂量、中断治疗或常规医疗处理控制的。1/W级不良反应<10%，但有严重消化道出血报 告，也见影响左室射血分数(LVEF)下降，但与安慰剂组比较无差异。所以苹果酸舒尼替尼作为GIST的二线治疗是很好的选择，206年2月，FDA已通 过快速程序批准用于印度格列卫耐药的GIST病人。
3、小结
GIST是梭形或上皮样的CDl7l阳性的间叶细胞肿瘤。它具有独特的分子生物学特点。治疗上首选手术切除，对于术后切缘阳性的肿瘤或高度恶性者应 给予相应的辅助治疗;而对复发的或者转移者，甲磺酸伊马替尼是首选，再根据具体情况采取结合手术治疗。甲磺酸伊马替尼治疗GIST已成为靶向治疗肿瘤成功 的典范。GIST也成为目前实体瘤靶向治疗的模型之一。
目前甲磺酸伊马替尼治疗GIST还存在一些问题尚未解决，如完全切除术前后进行辅助治疗的价值和治疗持续时间;如何进行预测格列卫治疗的疗效，格列 卫的耐药机制和如何预防以及克服耐药等问题，出现耐药后进一步选择其他靶点药物的临床应用已经开始，而且又有许多新的靶点药物用于耐药后GIST病人，如 AMN107等，但都尚在临床试验过程中，有待于进一步研究探讨。
